الأنسولين:


هرمون عديد ببتيد ينتج من قبل خلايا β في جزر لانغرهانس وهي مجموعة عنقودية من الخلايا ضمن البنكرياس.


تشكل جزر لانغرهانس حوالي 1 – 2 % من الخلايا الكلية للبنكرياس


الأنسولين
هو الهرمون الأكثر أهمية المتعلق باستخدام الوقود من قبل النسج، تأثيراته
الاستقلابية ابتنائية حيث يزيد على سبيل المثال اصطناع الغليكوجين،
الغليسيريدات الثلاثية والبروتينات.





بنية الأنسولين:




يتألف الأنسولين من 51 حمض أميني مرتبة في سلسلتي عديد ببتيد تدعى A و B
وترتبط مع بعضها بواسطة جسرين ثنائيي الكبريت. تحتوي جزيئة الأنسولين
أيضاً على رباط ثنائي السلفيد داخل الجزيئة بين ثمالات الحموض الأمينية في
السلسلة A . يختلف الأنسولين البقري عن الأنسولين البشري بثلاث حموض أمينية.





اصطناع الأنسولين:




تظهر عمليات الاصطناع ونقل الوسائط التي تحدث خلال اصطناع الأنسولين
يتضمن الاصطناع الحيوي طليعتين غير فعالتين preproinsulin , proinsulin والتي تشطر لتعطي الهرمون الفعال والببتيد C
الببتيد C ضروري من أجل الانطواء الصحيح للأنسولين، أيضاً بسبب نصف عمره الطويل في البلازما، يعتبر الببتيد C مشعر جيد من أجل إنتاج الأنسولين وإفرازه في بداية الداء السكري
يخزن الأنسولين في السيتوزول في حبيبات وتعطي الأنسولين عند التنبيه بواسطة الإيماس exocytosis
يتدرك الأنسولين بواسطة إنزيم insulinase الموجود في الكبد وبدرجة أقل في الكلى، يمتلك الأنسولين نصف عمر في البلازما حوالي 6 دقائق، مدة التأثير القصيرة تسمح بتغيرات سريعة في المستويات الدورانية للهرمون.


تنظيم إفراز الأنسولين:




تنبيه
إفراز الأنسولين: يرتبط إفراز الأنسولين من الخلايا β في جزر لانغرهانس
البنكرياية بشكل وثيق بتحرر الغلوكاغون من الخلايا α، وتنظم الكميات
النسبية للأنسولين والغلوكاغون المتحررين من البنكرياس بحيث يتم الحفاظ
على الإنتاج الكبدي للغلوكوز ضمن حدود استخدام النسج المحيطية
من العوامل التي تزيد إنتاج وتحرر الأنسولين

1. الغلوكوز:
   

الخلايا β هي الموقع الأكثر أهمية الحساس للغلوكوز في الجسم ، بشكل مشابه للكبد تمتلك الخلايا β فعالية glucokinase
وهكذا يمكن أن تفسفر كميات من الغلوكوز بشكل متناسب مع تركيزه في الدم.
هضم الوجبات الغنية بالسكريات والغلوكوز يؤدي لارتفاع غلوكوز الدم والذي
يعتبر إشارة لزيادة إفراز الأنسولين وإنقاص تصنيع وتحرر الغلوكاغون. يعتبر
الغلوكوز المنبه الأكثر أهمية لإفراز الأنسولين.


الحموض الأمينية:




يسبب
هضم البروتينات ارتفاع عابر في التراكيز البلازمية من الحموض الأمينية
والذي يحرض بدوره إفراز آني للأنسولين. تعد التراكيز البلازمية المرتفعة
من الأرجنين محفزاً لاصطناع وإفراز الأنسولين.


الهرمونات المعدية المعوية:




إفراز
الببتيدات المعوية يحفز إفراز الأنسولين. تتحرر هذه الهرمونات بعد هضم
الطعام. ويفسر ذلك كون إعطاء نفس الكمية من الغلوكوز فموياً تسبب ارتفاع
في سويات الأنسولين أكثر ما لو أعطيت عن طريق الوريد.


تثبيط إفراز الأنسولين:




ينقص
إنتاج وتحرر الأنسولين عند نقص الوقود ن الأغذية وخلال فترات الشدة (على
سبيل المثال عند الإصابة بالإنتانات أو ارتفاع درجة الحرارة) وتعود هذه
التأثيرات بشكل أساسشي لهرمون الإبينفرين epinephrine الذي يفرز من قشر الكظر كاستجابة لحالة الشدة، الرضوح، أو التمارين الزائدة.ويتم تنظيم تحرر الإيبينفرين من قبل الجملة العصبية.
يمتلك الإيبينفرين تأثير مباشر على استقلاب الطاقة ويسبب استهلاك سريع
للمركبات المنتجة للطاقة بما فيها الغلوكوز المنتج من قبل الكبد (الناتج
من تحلل الغليكوجين واستحداث الغلوكوز) وكذلك يسبب تحرر الحموض الدسمة من
النسج الشحمية.


التأثيرات الاستقلابية للأنسولين:


التأثير على استقلاب الكربوهيدرات:




يؤثر الأنسولين على استقلاب الغلوكوز بشكل أساسي في ثلاثة نسج: الكبد والعضلات والنسج الشحمية
في الكبد: ينقص الأنسولين إنتاج الغلوكوز بتثبيط استحداث الغلوكوز وتحلل الغليكوجين.
في الكبد والعضلات: يزيد الأنسولين اصطناع الغليكوجين.
في العضلات والنسج الشحمية: يزيد الأنسولين قبط الغلوكوز عن طرق زيادة عدد
مستقبلات نقل الغلوكوز في الأغشية الخلوية.
ولذلك فإن إعطاء الأنسلين عن طريق الوريد يسبب هبوط سريع في مستويات الغلوكوز الدموية.


التأثير على استقلاب الدسم:




تستجيب النسج الدسمة خلال دقائق من إعطاء الأنسولين الذي يسبب إنقاص ملحوظ في تحرر الحموض الدسمة:
إنقاص تدرك ثلاثيات أسيل الغليسيرول triacylglycerol : ينقص الأنسولين المستويات الدورانية من لحموض الدسمة عن طريق تثبيط فعالية الليباز الحساسة للهرمون hormone-sensitive lipase في النسج الدسمة. يعمل الأنسولين عن طريق نزع الفسفرة وبالتالي تحفيز الإنزيم.
زيادة اصطناع ثلاثيات أسيل الغليسيرول: يزيد الأنولين نقل واستقلاب
الغلوكوز إلى الخلايا الشحمية، مما يزود بركازة اصطناع ثلاثيات أسيل
الغليسيرول وهي glycerol – 3 – phosphate . يزيد الأنسولين أيضاً فعالية الليبوبروتين ليباز lipoprotein lipase في النسج الشحمية من خلال زيادة اصطناع الإنزيم. وهكذا يزيد أسترة الحموض الدسمة.


التأثير على اصطناع البروتين:




في معظم النسج يحفز الأنسولين دخول الحموض الأمينية إلى الخلايا واصطناع البروتين.


آلية عمل الأنسولين




يرتبط
الأنسولين مع مع مستقبلات نوعية عالية الألفة في الغشاء الخلوي لمعظم
النسج بما فيها الكبد والعضلات والنسج الشحمية. وهي الخطوة الأولى في شلال
التفاعلات التي تؤدي لظهور تأثيرات الأنسولين.


مستقبل الأنسولين:




يصطنع
مستقبل الأنسولين بشكل سلسلة عديد ببتيد مفردة والتي تتم إضافة الغلوكوز
إليها ثم تنقسم إلى تحت وحدات α و β والتي تأخذ بعد ذلك شكل رباعي الوحدات
tetramer
مرتبط بواسطة روابط ثنائية الكبريت. يخترق الجزء الكاره للماء من الوحدة β
الغشاء البلازمي في حين يحتوي الجز الخارجي للوحدة α الموقع الرابط
للأنسولين. الجزء السيتوزولي من الوحيدة β يمثل التيروزين كيناز tyrosine kinase التي تتفعل بواسطة الأنسولين.


نقل الإشارة signal transduction :




يحرض
ارتباط ارتباط الأنسولين مع تحت الوحدة α في مستقبل الأنسولين يحرض تغيرات
شكلية تنتقل إلى تحت الوحدة β مما يحرض فسفرة سريعة لثمالة التيروزين
النوعية في تحت وحدتي β. تبدأ الفسفرة الذاتية شلال الاستجابة الخلوية مما
يؤدي لفسفرة مجموعة من البروتينات تدعى بروتينات ركازة مستقبل الأنسولين insulin receptor substrate (IRS) proteins . تم تحديد 4 IRSs على الأقل والتي تظهر ركازات متشابهة وتوزع نسيجي مختلف. ويتم توقف تأثير الأنسولين بنزع فسفرة المستقبل.


التأثيرات الغشائية للأنسولين:




يزداد
نقل الغلوكوز إلى النسج مثل النسج العضلية والنسج الدسمة بوجود الأنسولين.
حيث يحفز الأنسولين إعادة تشكيل نواقل الغلوكوز الحساسة للأنسولين insulin-sensitive glucose transporters (GLUT-4)
من الجميعة المتوضعة في الحويصلات داخل الخلوية مع ملاحظة أن بعض النسج
تمتلك نظام لنقل الغلوكوز غير معتمد على الأنسولين مثل خلايا الكريات
الحمروالخلايا الكبدية والجملة العصبية والمخاطية المعوية والأنابيب
الكلوية والقرنية وهذه النسج لا تتطلب الأنسولين من أجل قبط الغلوكوز.


تنظيم المستقبل:




يتبع ارتباط الأنسولين باستبطان internalization
لمعقد هرمون-متستقبل حيث يتم تدرك الأنسولين داخل الخلايا بواسطة
الليزوزومات وقد تتدرك المستقبلات أيضاً لكن غالباً تتم إعادة المستقبلات
لطح الخلايا. تحفز المستويات المرتفعة من الأنسولين تدرك المستقبلات وبذلك
تنقص عدد المستقبلات على سطح الخلايا. وهو نمط من الثنظيم السلبي down-regulation .


المقاومة على الأنسولين ، فرط الأنسولينمية ، فرط الأندروجينية:





Insulin resistance, hyperinsulinemia, hyperandrogenism
أول دراسة تمّ نشرها حول هذا الموضوع، كانت عام 1920، حيث تم فيها تسجيل
لمجموعة حالات أُطلق عليها اسم : النساء السكريات الملتحيات.
بعد ذلك، أصبح هذا الترافق معروف جيداً، على اختلاف المناطق والأعراق.
بالإضافة لذلك، فإن فرط الأندروجينية، والمقاومة على الأنسولين، غالباً ما
تترافق مع الشواك الأسود (acanthosis nigricans) .
المقاومة على الأنسولين Insulin Resistance :



هي الاستجابة الحيوية للأنسولين ، وتكون قيمتها أقلّ من المستوى الطبيعي، عند مريضات متلازمة المبيض متعدد الكيسات.
وتُعتبر المقاومة على الأنسولين أحد عناصر المتلازمة الاستقلابية ، أو متلازمة X كما كانت تدعى سابقاً.
المتلازمة X = المقاومة على الأنسولين + البدانة + ثلاثة أو أكثر من المظاهر التالية:
1- ارتفاع التوتر الشرياني ≥ 130/85.
2- ارتفاع الشحوم الثلاثية ≥ 150مغ/دل.
3-الكولسترول HDL < 50مغ/دل.
4- بدانة بطنية : محيط الخصر > 35 إنش.
5- السكر الصيامي ≥ 110مغ/دل.
ويبلغ معدل حدوث هذه المتلازمة في الولايات المتحدة الأميركية 24% ويزداد
معدل الحدوث هذا مع التقدم بالعمر (40% بعمر 60 سنة)، كذلك يزداد مع زيادة
الوزن، ويختلف باختلاف الأعراق ، حيث يحدث بنسبة أقلّ عند السود.
آليات المقاومة على الأنسولين:



حتى الآن لم يتحدّد سبب واحد للمقاومة على الأنسولين ، إنما لوحظ وجود آليات عديدة نذكر منها:
1- طفرة تصيب مورثة مستقبل الأنسولين، تكون هي المسؤولة عن المقاومة
المحيطية ، وتعود هذه الطفرة لفسفرة حمض السيرين، مما يمنع بدوره حدوث
الفسفرة الذاتية لحمض التيروزين الذي هو أساس عمل الأنسولين.
وتحدث هذه الطفرة في سن المراهقة وتدعى بـ: متلازمة Leprechaunism :
هي متلازمة نادرة تضم المظاهر التالية:
1- مبايض متعددة الكيسات.
2- فرط أندروجينية.
3- شواك أسود.
4- مقاومة محيطية على الأنسولين.
وسبب فسفرة حمض السيرين غير محدّد بدقة بعد، ولكن يُفترض المنشأ الجيني،
وهذا بدوره يشرح سبب كل من فرط الأنسولينمية وفرط الأندروجينية، حيث أن
فسفرة حمض السيرين تزيد من فعالية17-20 ليّاز، ومن إنتاج الأندروجين.
وهذه التغيرات في الفسفرة سوف تكون مستمرة، بدون أية اضطرابات في عدد أو وظيفة المستقبلات.
2- أضداد ذاتية لمستقبلات الأنسولين، والمريضة هنا عادة أكبر سناً.
3- خلل فيما بعد ارتباط الأنسولين على المستقبل.