الميتفورمين


ينتمي الميتفورمين لزمرة البيغوانيد، تم تطويره عام 1957، لكن لم تقرّه FDA لعلاج النمط الثاني من الداء السكري حتى عام 1994.


وأظهر
تأثير هام في خفض مستويات الغلوكوز لدى مرضى السكري، وذلك بإنقاص الامتصاص
المعوي للغلوكوز، وبتثبيط حلّ الغليكوجين، وما ينتج عنه من انخفاض الإنتاج
الكبدي للغلوكوز.




أولاً: آلية العمل:



يعمل
الميتفورمين على إنقاص إنتاج الغلوكوز الكبدي، وإنقاص امتصاصه المعوي، كما
وأنه يحسّن الحساسية للأنسولين، وذلك بزيادة القبط المحيطي للغلوكوز،
وبالتالي فإن إفراز الأنسولين لا يتغير، بينما يتناقص الغلوكوز الصيامي،
وتركيز الغلوكوز الدموي خلال النهار.
الميتفورمين في متلازمة المبيض متعدد الكيسات:



بعيداً
عن الأفعال السابقة الذكر، في مريضات متلازمة المبيض متعدد الكيسات، فإن
الميتفورمين يُنقِص من فرط الأندروجينية، حيث يعمل بشكل مباشر على تثبيط
إنتاج الأندروجين المبيضي والكظري.
ويعيد الإفراز الطبيعي لكل من الهرمون الملوتن (LH) ، والهرمون الحاثّ الجريبي (FSH) .
كما وأن الإعطاء طويل الأمد للميتفورمين، يُنقص من مستويات كل من
التستوسترون المرتبط والحرّ، ويزيد من مستويات الغلوبولين الرابط
للهرمون الجنسي (SHBG) ، ويُنقص من مستويات 17-هيدروكسي بروجسترون القاعدية وبعد التحريض بـGnRH .
الميتفورمين والحمل:



يستخدم
الميتفورمين في علاج العقم إما لوحده أو كعلاج مشارك مع الكلوميفين
سيترات، ويُفضّل الاحتمال الثاني، وذلك كون الميتفورمين يؤثر على المقاومة
على الأنسولين التي تشكل عامل هام في إمراضية المقاومة على الكلوميفين
سيترات.
كذلك فإن الميتفورمين يُنقص أيضاً من احتمال تطور متلازمة فرط
التنبيه المبيضي عند المريضات المقاومات على الكلوميفين سيترات، ويُنقص من
معدل حدوث الحمول المتعددة.
ولزيادة معدلات حدوث الحمل آليات عديدة منها:
1- تحسين حساسية النسج للأنسولين.
2-استعادة المستويات الطبيعية للأنسولين.
3-تنبيه نمو الجريب.
4-تحسين نوعية البوييضة قبل النضج.
5-تعديل تراكيز مثبطات مفعل البلاسمينوجين PAI-1 .
وينتمي الميتفورمين للمجموعة B في تصنيف الحمل، إذاً هو دواء آمن، فعّال ، غير ماسخ للأجنة.
ولقد لوحظ تناقص معدلات حدوث الإجهاضات خمسة أضعاف تقريباً، أثناء العلاج
بالميتفورمين خلال فترة الحمل، مقارنة بالمريضات غير المعالجات، ومن بين
الآليات الفعالة المسؤولة عن مثل هذا التأثير:
1-تنبيه إنتاج البروتين الرابط لعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (TGF.BP.1) الذي يلعب دوراً هاماً في تعشيش الأجنة.
2- تنبيه إنتاج الغليكوديلين الذي يلعب دور في رفع وزيادة تحمّل البطانة
الرحمية أثناء عملية تطور الأجنة.
3- وأكثر من ذلك، فإن الميتفورمين يُنقص من تركيز مثبطات مفعّلات البلاسمينوجين (PAI-1) (التي تُعتبر عامل خطورة مستقّل في زيادة معدّل الإجهاضات عند مريضات متلازمة المبيض متعدد الكيسات).
كذلك فإن العلاج بالميتفومين أثناء فترة الحمل، يُنقص من خطورة تطور السكري الحملي.
الميتفورمين والاضطرابات الطمثية:



إن العلاج بالميتفورمين، يساعد في استعادة الطمث الطبيعي، والوقت اللازم لذلك قد يحتاج في بعض الحالات حتى 9 شهور.
كذلك فإن إعطاء الميتفورمين، يحرّض الإباضة بنسبة 30% على الأقل، مقارنة بالغفل.
الميتفورمين والبدانة:



معظم
الدراسات أظهرت أن الميتفورمين يعمل على إنقاص الوزن، وقد تبين أن
الميتفورمين يملك القدرة على مساعدة البدينين المصابين بفرط شحوم الدم،
من السكريين وغير السكريين، في إنقاص أوزانهن بأمان وفعالية، بالإضافة
لتأثيره المقهم (المنقص للشهية)، وهذا مفيد للمريضات البدينات، وبالتالي
يساعد على إنقاص الاختلاطات القلبية الوعائية، والخثرية، والتي تكثر عند
مريضات متلازمة المبيض متعدد الكيسات ، إذ يُنقص الميتفورمين كل من الشحوم
الثلاثية (TG) ، والكولسترول الكلي، والكولسترول LDL ، ويزيد الكولسترول HDL ، كذلك فهو يُنقص من مستويات مثبطات مفعلات البلاسمينوجين (PAI-1) ، والليبو بروتين - a في البلازما، وبالتالي يُساعد على حلّ الخثرات الدموية.
ثانياً: الحرائك الدوائية:


1- الامتصاص والتوافر الحيوي:



يُقدر
التوافر الحيوي بعد إعطاء 500مغ ميتفورمين بـ50-60%، ويلاحظ أن التوافر
الحيوي يتناقص مع ازدياد الجرعة، ويعود ذلك لتناقص الامتصاص أكثر منه،
لتبدل في الإطراح.
تناوله مع الوجبات ينقص من عملية امتصاصه.
2- الاستقلاب والإطراح:



يُطرح
الميتفورمين في البول دون تغير، حيث يُطرح ما يقارب 90% من الدواء الممتص
بالطريق الكلوي، خلال 24 ساعة الأولى ولا يخضع لاستقلاب كبدي، ولا يطرح
بطريق الصفراء.
3- حالات خاصة:



مرضى الداء السكري من النمط II :
في حال كانت الوظيفة الكلوية سليمة، فلايوجد اختلاف في حركيات الدواء
السابقة الذكر، ولا يُلاحظ أي تراكم للميتفورمين لدى استخدام الجرعات
العلاجية النظامية.
القصور الكلوي:



بالاعتماد على تصفية الكرياتينين، يلاحظ تناقص تصفية الميتفورمين ، وتطاول نصف عمر حياته.
القصور الكبدي:



لم تُجر دراسات حركية للميتفورمين لدى مرضى القصور الكبدي.
الكهول:



يُلاحظ
تناقص في تصفية الميتفورمين ، وتطاول نصف عمر حياته، مقارنة مع الشباب،
وتعود هذه التبدلات الحركية لتغير الوظيفة الكلوية ، لذا يجب ألا نستخدم
الميتفورمين لعلاج المرضى بأعمار ≤ 80 عاماً، مالم نتأكد أن الوظيفة
الكلوية لم تتناقص، وذلك وفقاً لقياسات تصفية الكرياتينين.
ثالثاً: الاستطباب:



يستخدم الميتفورمين في مرضى الداء السكري من النمط الثاني II ،
مع التمارين والحمية، لتحسين ضبط السكر، وذلك بأعمار 10 سنوات وما فوق
ذلك، أو بالمشاركة مع السلفونيل يوريا، أو الأنسولين، لتحسين ضبط السكر
وذلك بأعمار 17 سنة وما فوق ذلك.
رابعاً: الجرعة وطريقة الاستعمال:



يُعطى الميتفورمين مقسماً إلى جرعات، مع وجبات الطعام.
الجرعة المُوصى بها عادة هي 500مغ مرتين يومياً، أو 850مغ مرة واحدة
يومياً، وتُزاد الجرعة تدريجياً بمقدار 500مغ أسبوعياً، أو 850مغ كل
أسبوعين، والهدف من زيادة الجرعة بالتدريج هو إنقاص الآثار الجانبية
الهضمية، وتحديد الجرعة الدنيا المطلوبة لتحسين ضبط السكر، وتبلغ الجرعة
القصوى من الميتفورمين 2550مغ.
خامساً: الآثار الجانبية:



يلاحظ غثيان. إسهال. إقياء.
نقص Vit.B12 .
امتلاء شرسوفي.
إمساك.
صداع، وهن.
سادساً: تدابير وقائية:


1- ضبط الوظيفة الكلوية:



بما
أن إطراح الميتفورمين يتم عن طريق الكلية بشكل أساسي، وبما أن تراكم
الميتفورمين ، وحدوث الحماض اللبني يزداد خطورة مع خلل الوظيفة الكلوية،
لذا يجب ألا يُعطى الميتفورمين عندما تكون قيم الكرياتينين فوق الحدود
الطبيعية، وبما أن الوظيفة الكلوية تتناقص مع التقدم بالعمر، لذا فإنه لدى
المرضى المتقدمين بالعمر، يحجب أن نبدأ بجرعات دنيا ، وزيادتها تدريجياً.
ولدى المرضى المسنين خاصة ≥ 80 سنة يجب التأكد من أن الوظيفة الكلوية سليمة، ومراقبتها بشكل منتظم، أو بشكل سنوي على الأقل.
2- عند المعالجة بالأشعة السينية ، والمتضمنة حقن مادة ظليلة في الدم:



يجب
إيقاف الميتفورمين بشكل مؤقت لأن المواد الظليلة تُحدث تبدل حاد بوظيفة
الكلية، مما قد يؤدي لحماض لبني، لدى المرضى الذين يُعالجون بالميتفورمين،
لذا يجب إيقافه، ولايعود المرضى لاستخدامه إلا بعد 48 ساعة من سلامة
الوظيفة الكلوية.
3-التأثيرات المسرطنة، المطفرة، وتأثيره على الخصوبة:



وفقاً للدراسات المجراة على الجرذان، لم يلاحظ أي تأثير مسرطن أو مطفّر، ولم يلاحظ سوى ازدياد حدوث سليلات من سدى الرحم.
كذلك لم تتأثر الخصوبة باستعمال الميتفورمين.
4- الحمل والإرضاع:



ينتمي الميتفورمين للمجموعة B في تصنيف الحمل، حيث لم يسبب أي تأثيرت مشوهة وفقاً للدراسات المجراة على الجرذان والأرانب.
ويفرز الميتفورمين في حليب الأم، لذا يجب إيقافه ، أو إيقاف عملية الإرضاع.
سابعاً: مضادات الاستطباب:



لا يستخدم الميتفورمين في الحالات التالية:
1- خلل في الوظيفة الكلوية:
كأن تكون تصفية الكرياتينين ≥ 1.5 للذكور.
≥ للإناث.
2- الأمراض القلبية: " فشل حاد، احتقان، صدمة،....".
وغيرها من الحالات الموصوفة بنقص الأكسجة، لأنها تترافق مع حماض لبني، وفي
حال حدوثها خلال المعالجة بالميتفورمين، يجب إيقافه حالاً.
3- في العمليات الجراحية يجب إيقاف الميتفورمين إلا إذا كانت العملية
بسيطة لا تستوجب تقييد الطعام والسوائل للمريض، ولا يباشر به ثانية حتى
يستأنف المريض طعامه كالعادة، وإعادة تقييم الوظيفة الكلوية، والتأكد من
أنها طبيعية.
4- حساسية الفرد للميتفورمين.
5-الكحولية.
6-القصور الكبدي حيث أن بعض حالات الفشل الكبدي قد تترافق مع حماض لبني،
لذا يجب عدم استخدام الميتفورمين مع القصور الكبدي.
ثامناً: تحذيرات:


الحماض اللبني :



حالة مرضية نادرة، لكتنها خطيرة جداً، وتسبب الوفاة في 50% من الحالات.
وفيه تكون قيمة اللاكتات > 5 ميلي مول/ل، ويتناقص PH الدم ويضطرب توزع الشوارد.
أما أعراضه السريرية فهي غير نوعية كالوهن، الآلام العضلية، أعراض تنفسية،
وآلام بطنية غير نوعية، لذا يجب على المريض وطبيبه مراقبة هذه الأعراض
بدقة.
ومن أسباب حدوثه: الداء السكري لمترافق مع قصور كلوي، وحالات نقص التروية
والأكسجة (كما في قصور القلب الاحتقاني)، وتراكم الميتفورمين.
ويمكن التخفيف من خطر حدوث الحماض اللبني بمراقبة منتظمة للوظيفة الكلوية خلال المعالجة بالميتفورمين، ومراقبة الأعراض.
يعتبر الحماض اللبني حالة إسعافية يتم علاجها في المشفى ويتم إيقاف
الميتفورمين فورياً، وإزالة المتراكم منه بالديلزة، وهذا قد يعكس الأعراض
ويحقق الشفاء.
تاسعاً: التداخلات الدوائية:



غليبورايد:
لم تجرى سوى دراسة واحدة وذلك بعد تطبيق جرعة وحيدة من كلا الدوائين لدى
مرضى يعانون من الداء السكري من النمط الثاني وفيها لم يلاحظ أي تغيير في
حركيات المتفورمين أما بالنسبة للغليبورايد فقط لوحظ تناقص Cmax و AUC لكن النتائج كانت متباينة جداً مما يقلل من الأهمية السريرية لهذه التداخلات.
كلوربرومايد: بما أن زمن بقاء كلوربرومايد في الجسم طويل فإنه عند
الانتقال منه إلى المتفورمين يجب توخي الحذر خلال الأسبوعين الأول والثاني
خوفاً من حدوث نوبات انخفاض سكر.
فوريسيميد: في دراسة تم إجراؤها على متطوعين أصحاء وذلك بتطبيق جرعة وحيدة
من كلا الدوائين لوحظ تغير في حركيات كل منهما فبالنسبة للمتفورمين لوحظ
ازدياد الـCmax تقريباً 22% و ِِAUC تقريباً 15%، أما بالنسبة للفوريسيميد فقد لوحظ انخفاض Cmax 31%و AUC 12%، لكن حتى الآن لا تتوافر معلومات حول تداخلهما في حال استخدامهما بشكل مستمر.
نيفيديبين: في دراسة تم إجراؤها على متطوعين أصحاء وذلك بتطبيق جرعة وحيدة
من كلا الدوائين لوحظ أن النيفيديبين يسرع من امتصاص المتفورمين فيزداد Cmax تقريباً 20% و AUC تقريباً 9%، وذلك دون أن يتأثر tmax أو t1/2 ، بالمقابل لم يلاحظ عملياً تأثير للمتفورمين على حركيات النيفيديبين.
الأدوية الهابطية: "أميلورايد"، ديجوكسين، مورفين، رانيتيدين،
تريميتوبريم، والسيميتيدين" تطرح هذه الأدوية بالطريق الكلوي لذا فإنها
ستتنافس مع المتفورمين على الإطراح، ففي دراسات تداخل المتفورمين
والسيميتيدين والتي تم إجراؤها على متطوعين أصحاء وذلك سواء بعد تطبيق
جرعة وحيدة أو عدة جرعات لوحظ تأثر حركيات المتفورمين فازداد تركيزه
الدموي بمقدار 60% و AUC بمقدار 40% بينما لم يتأثر t1/2 ،
وبالمقابل لم يلاحظ تبدل في حركيات السيميتيدين. ورغم أن هذه التداخلات
نظرية (باستثناء السيميتيدين) فإنه يفضل مراقبة المريض بحذر وضبط جرعة
الميتفورمين.
أدوية أخرى: تسبب بعض الأدوية ارتفاع بسكر الدم "المدرات التيازيدية- حاصرات قنوات الكالسيوم – حاصرات B -
كورتيزونات- مانعات الحمل الفموية"، لذا عند المشاركة يجب مراقبة المريض
للتأكد من ضبط السكر وعند سحب هذه الأدوية يجب مراقبة المريض خوفاً من
نوبات انخفاض السكر.